Introducción
Es bien conocido por los veterinarios dedicados a los pequeños rumiantes que las enfermedades parasitarias causan las principales pérdidas de producción en las explotaciones, sobre todo en los sistemas extensivos.
Los avances en la comprensión de la relación parásito-hospedador-ambiente, las nuevas técnicas de diagnóstico y la integración de las propiedades farmacológicas de los antiparasitarios disponibles, nos han permitido adaptar las estrategias de control y, por tanto, colaborar para la mejora de rentabilidad en las explotaciones afectadas.
Sin embargo, el uso inadecuado de los antihelmínticos de amplio espectro contribuye a fallos terapéuticos y al desarrollo de resistencias antihelmínticas (RA), de forma particular en nematodos y trematodos de pequeños rumiantes en España. Los diversos factores que favorecen la diseminación de dichas RA están bien descritos por muchos autores.(1, 2 ,3)
Una de las claves, es el conocimiento de las características farmacológicas de los antiparasitarios disponibles, y su relación con la mayor o menor actividad en el hospedador; hecho que no sólo puede contribuir a mejorar la eficacia, sino a retrasar la aparición de las RA.
Objetivo: Incrementar la disponibilidad de fármaco activo
El tiempo de exposición al fármaco activo, va a determinar la eficacia/persistencia para la mayoría de antihelmínticos usados en rumiantes.(4)
De modo que cualquier estrategia que derive en una mayor disponibilidad en el lugar de acción se convierte en un gran aliado para mejorar la eficacia clínica del antihelmíntico y retrasar las RA.
Un buen ejemplo podría ser observar el comportamiento de un mismo fármaco por distintas vías de administración, oral y parenteral: si comparamos los niveles de ivermectina alcanzados a nivel gastrointestinal, necesariamente serán mayores si la vía de administración es oral, y por tanto la actividad frente a nematodos gastrointestinales es mayor. Sin embargo, si la aplicamos vía parenteral, tendremos una buena biodisponibilidad a nivel sistémico, pero menores valores a nivel gastrointestinal.(5)
Así, es evidente que no podemos esperar la misma eficacia frente a un parásito aplicando el fármaco por vías de administración diferentes. Elegir la vía de administración más adecuada en cada caso, es una opción que mejora la eficacia y retrasa las RA. Pero también hay multitud de trabajos experimentales que nos hablan no sólo de la importancia de la ruta de administración, sino de las conexiones entre las propiedades del fármaco, su formulación y el grado de actividad en los tejidos donde se encuentran los parásitos.
Bencimidazoles orales como antihelmínticos: ¿Son todo iguales?
El amplio espectro de acción, su margen de seguridad y costes bajos, hacen que el uso de los bencimidazoles (BZD) orales en ganadería esté bien extendido. Los más usados en pequeños rumiantes pertenecen a los grupos de bencimidazol-carbamatos, halogenados y probencimidazoles. Todos son nematicidas, excepto el triclabendazol. Varios también tienen efecto cestodicida o tenicida (p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno de ellos (albendazol) también es fasciolicida.
Los primeros compuestos que se desarrollaron, eran muy eficaces contra adultos y larvas de la mayoría de los nematodos gastrointestinales del ganado. Se trata del tiabendazol, el parbendazol, o el oxibendazol.
Posteriormente, se introdujeron BZD de amplio espectro más modernos como el albendazol, el fenbendazol, el oxfendazol y el ricobendazol, eficaces también contra larvas inhibidas, así como contra nematodos pulmonares y cestodos; pero no contra las fasciolas, a excepción del albendazol, eficaz contra las fasciolas adultas.
Tal y como se citaba en el apartado anterior, la vía de administración oral y las propiedades cinéticas, relacionadas en este caso con el “reciclaje” que supone el metabolismo del circuito enterohepático, son factores claves para aumentar el tiempo de contacto entre fármaco y parásito. Pero, realmente, ¿todos los BZD son iguales en su modo de acción, o podemos ver diferencias significativas?
Un ejemplo claro donde podemos observar estas diferencias es comparando su acción ovicida y larvicida, otra de las razones de la popularidad de los BZD. Se trata de una característica imprescindible a la hora de diseñar nuestro programa de desparasitación, ya que contribuimos a disminuir la carga parasitaria en los pastos. En la tabla 1 observamos diferencias en la eficacia de dos BZD usados en el campo de los pequeños rumiantes, frente a varios patógenos en las fases de adulto, larva y huevo; podemos comprobar las diferencias en la acción larvicida y ovicida entre ambos fármacos.(6)
Tabla 1. Comparativa de eficacia sobre distintas fases de desarrollo en NGI de dos bencimidazoles
usados en campo. (Farmacología Veterinaria. Sumano-Ocampo 1999)
¿Por qué hay diferencias de eficacia?
La potencia de la mayoría de antihelmínticos no sólo depende de su afinidad por un receptor específico o lugar de acción, sino también de las propiedades cinéticas que facilitan la presencia de fármaco activo en dicho lugar de acción.
En el caso de los BZD, las características cinéticas pueden ser variables según la estructura molecular. Algunas sustancias utilizadas en rumiantes, como albendazol, fenbendazol u oxfendazol, tienen gran potencia antihelmíntica debido a la inclusión en la posición 5 de un átomo de Azufre (S) en lugar de un átomo de Carbono (C).
Esta estructura es más lipofílica que la del resto de bencimidazol-carbamatos, permitiendo mayor tiempo de intercambio entre plasma y tracto gastrointestinal. La consecuencia biológica es más tiempo de contacto de las formas activas del fármaco con los parásitos de intestino y abomaso. De hecho, podemos encontrar niveles detectables de oxfendazol en plasma durante 9 días.(7)
Las diferentes vías de metabolización y su transformación durante más o menos tiempo en metabolitos activos en plasma(8), hacen que algunos BZD como el oxfendazol o albendazol sean más adecuados en parasitosis pulmonares. Otros como parbendazol, tiofanato o mebendazol poseen una estructura molecular diferente y no siguen el mismo patrón metabólico, siendo menos eficaces en estas parasitosis. En el caso del mebendazol, se trasforma en hidroxi–mebendazol que pasa al plasma como metabolito inactivo.(9)
Las diferencias observadas en el efecto ovicida son otro factor clave que se vincula a la cinética de los BZD. Los fluidos ruminal-intestinal de bovinos y ovinos son capaces de reducir los metabolitos como albendazol sulfóxido u oxfendazol, para formar los correspondientes tioésteres, albendazol y fenbendazol.(8) En el caso de la reacción oxfendazol/fenbendazol, éste último bloquea la salida de las larvas del interior del huevo, de forma que el efecto ovicida es mayor, tal y como se observa en la tabla 1.
Aportaciones de la combinación de grupos químicos
Las formulaciones con distintos grupos químicos de antiparasitarios, son una estrategia ampliamente descrita como opción terapéutica para retrasar el desarrollo de RA.(10)
En países donde el ganado ovino tiene amplia implantación, como Australia, Nueva Zelanda o Uruguay, son utilizados de forma habitual con estos fines.
Los fundamentos de este tipo de estrategias, se basan en las bajas probabilidades de encontrar nematodos resistentes a varios fármacos con distinto mecanismo de acción; por ejemplo: albendazol, levamisol, closantel y abamectina. (Q-drench®, Australia).
Otro beneficio observado en la combinación de algunas sustancias, es la acción sinérgica o la potenciación de la actividad. El caso más conocido de interacción farmacodinámica sería la combinación de levamisol y fenbendazol.(11) Estos autores comprobaron una reducción de huevos en heces del 62% con esta combinación, en cabras infectadas con Haemonchus contortus resistente; mientras que si lo administraban por separado, observaban un 1% y un 23% de reducción.
En nuestro país, las combinaciones de fármacos antiparasitarios tienen como objetivo fundamental la mejora del espectro de acción. Existen multitud de ejemplos en el vademécum veterinario, si bien, la combinación de un BZD oral con el closantel es una de las herramientas más útiles en los programas sanitarios del ganado ovino. La incorporación de closantel (salicilanilida), a nivel farmacocinético, es el complemento ideal. Aparte de actuar frente a H. contortus resistentes a BZD, nos permite hablar de acción residual gracias a su persistencia en plasma; la actividad frente a larvas de Oestrus ovis se extiende durante 8 semanas, mientras que la acción frente a fasciola, se centra en los adultos y fases inmaduras de más de 6 semanas, incluso evitando la eliminación de huevos durante 13 semanas. De forma global, cobra aún más importancia las características cinéticas del BZD incorporado (oxfedazol o mebendazol), ya que podríamos hablar de mayor efecto ovicida, y mayor actividad frente a nematodos gastrointestinales y pulmonares.
Hay que reseñar también el peligro de las mezclas no autorizadas utilizadas por algunos ganaderos como tratamiento antiparasitario. Estos productos están formulados para administrarse por separado, con excipientes distintos, de forma que una mezcla de los mismos no alcanzaría una homogeneidad mínima.
La Asociación Mundial para el Avance de la Parasitología Veterinaria (WAAVP), ya lo pone de manifiesto por medio de publicaciones y artículos como la guía para el uso de productos antihelmínticos combinados.(12) Entre las consecuencias que podemos tener en los rebaños donde se realizan estas prácticas, figuran la subdosificación o sobredosificación de muchos animales y la aceleración de las RA. Tampoco tenemos pruebas farmacocinéticas de estas mezclas, ni los estudios de seguridad, por lo que el impacto en los tiempos de espera también sería desconocido.
En definitiva, pondríamos en peligro la salud animal y la salud humana.
Conclusiones
La mejora, o la optimización de nuestra estrategia de control de los parásitos en ovino, pasa sin duda por algunos puntos clave: el conocimiento de la epidemiología en las zonas de pastoreo, la realización de test coprológicos periódicos para valorar la aparición de resistencias, o la aplicación de la rotación de antiparasitarios.
En este artículo, nos hemos ocupado de un aspecto un poco menos conocido pero no menos importante: el análisis de las propiedades farmacocinéticas de los antihelmínticos. En concreto de los BZD disponibles para ovino, con el objetivo de conocer las distintas posibilidades en cuanto a indicaciones y mejora de eficacia. El uso racional de combinaciones de fármacos de distinto grupo químico, como la adición de closantel y Oxfendazol, suponen una ventaja sustancial, al aportar amplitud de espectro y persistencia en plasma.
Bibliografía
1. M. A. Álvarez-Sánchez, J. Pérez-García, M. A. Cruz-Rojo, F. A. Rojo-Vázquez. Anthelmintic resistance in trichostrongylid nematodes of sheep farms in Northwest Spain. Parasitology Research June 2006, Volume 99, Issue 1, pages 78-83.
2. J.A. Requejo-Fernández, A. Martínez, A. Meana, F.A. Rojo-Vázquez, K. Osoro, L.M. Ortega-Mora, Anthelmintic resistance in nematode parasites from goats in Spain, Veterinary Parasitology, Volume 73, Issues 1–2, 15 December 1997, Pages. 83-88.
3. E. Papadopoulos, E. Gallidis, S. Ptochos, Anthelmintic resistance in sheep in Europe: A selected review, Veterinary Parasitology, Volume 189, Issue 1, 30 September 2012, Pages 85-88.
4. C. Lanusse, L. Alvarez, A. Lifschitz, Pharmacological knowledge and sustainable anthelmintic therapy in ruminants, Veterinary Parasitology, Volume 204, Issues 1–2, 30 July 2014, Pages 18-33.
5. Lloberas, M., Alvarez, L., Entrocasso, C., Virkel, G., Lanusse, C., Lifschitz, A. Measurement of ivermectin concentrations in target worms andhost gastrointestinal tissues: influence of the route of administrationon the activity against resistant Haemonchus contortus in lambs. Experimental Parasitology. volume 131, July 2012. 304–309.
6. Farmacología Veterinaria, Sumano Ocampo, 2ª ed. Mc.graw-Hill.
7. Marriner SE, Bogan JA. Pharmacokinetics of Oxfendazole in sheep. American Journal of Veterinary Research. July 1981; volume 42(7):1143-1145.
8. Lanusse C., Prichard R. Relationship between pharmacological properties and clinical efficacy of ruminant anthelmintics. Veterinary Parasitology Volume 49, Issues 2–4, September 1993, Pages 123–158.
9. Code of Federal Regulations of USA. 1992. T-21. P-520. 1320/1326.
(www.rr-americas.oie.int/es/proyectos/Camevet/…/MebendazolE.htm)
10. Bartram, D.J., Leathwick, D.M., Taylor, M.A., Geurden, T., Maeder, S.J. The role of combination anthelmintic formulations in the sustainablecontrol of sheep nematodes. Veterinary Parasitology,volume 86, 2012. pages 151–158.
11. Miller, D.K., Craig, T.M. Use of anthelmintic combinations against multiple resistant Haemonchus contortus in Angora goats. Small Ruminants Research. Volume 19, 1996. pages 281–283.
12. Geary, T.G., Hosking, B.C., Skuce, P.J., von Samson-Himmelstjerna,G., Maeder, S., Holdsworth, P., Pomroy, W., Vercruysse. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology. Guideline:ANtihelmintic combination products targeting nematode infections of ruminants and horses.Veterinary Parasitology. 190(2012)- 306-316.
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